貧血是人體血液紅細(xì)胞不能滿足生理功能需求而產(chǎn)生的一類疾病。
  貧血分為多種類型，包括缺鐵性貧血、再生障礙性貧血、地中海貧血等，其中鐵缺乏引起的缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）最為常見,據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）報告，在兒童及孕婦等主要貧血人群中，IDA發(fā)病率高于50%[1]。貧血會增加婦女、兒童的死亡率及患病率，影響兒童的認(rèn)知發(fā)育，造成勞動能力下降等。
  IDA以口服鐵劑治療為主，如不能耐受口服鐵劑、依從性差或口服鐵劑治療效果不佳，需采用靜脈鐵劑治療。
  盡管臨床上能夠計算出患者所需的補鐵量，但如何將鐵安全且迅速地輸送到患者體內(nèi)仍是一大挑戰(zhàn)。鐵在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程中，如果靜脈鐵劑不穩(wěn)定，就會出現(xiàn)游離鐵，包括磷酸鹽結(jié)合鐵，檸檬酸結(jié)合鐵，白蛋白結(jié)合鐵，乙酰膽堿結(jié)合鐵等。游離鐵會增加多種不良反應(yīng)風(fēng)險，比如心血管風(fēng)險、感染風(fēng)險、輸液反應(yīng)風(fēng)險以及其他疾病等。因此，游離鐵是評估靜脈鐵劑安全性的重要指標(biāo)。
  隨著醫(yī)藥技術(shù)不斷發(fā)展，靜脈鐵劑也在不斷變革，目前已有三代靜脈鐵劑。
  第一代靜脈鐵劑氫氧化鐵，高分子右旋糖酐鐵由于游離鐵釋放較高，會導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床已停用。
  第二代靜脈鐵劑的外殼所含的多糖單位較少，分子更小使免疫原性較低，發(fā)生不良事件風(fēng)險也更低。但由于支鏈結(jié)構(gòu)及碳水化合物與鐵的結(jié)合不穩(wěn)定，依然有部分游離鐵容易被釋放，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，增加心血管及感染和多器官損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。因此，在臨床應(yīng)用中并不能單次大劑量輸注，導(dǎo)致對鐵需求量較大的患者，需要在數(shù)天甚至數(shù)周內(nèi)重復(fù)補鐵，如蔗糖鐵注射液。
  第三代靜脈鐵劑改進(jìn)了碳水化合物外殼與鐵結(jié)合的結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性更高，游離鐵釋放更少，免疫原性更低，可在短時間內(nèi)給予更高劑量，如羧基麥芽糖鐵注射液[2]。
  一 靜脈鐵劑BE的法規(guī)要求
  靜脈鐵劑主要是為了補充人體內(nèi)的儲存鐵量，注射后短期內(nèi)人血清內(nèi)蓄積大量的藥物鐵。之后注射的藥物鐵通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞的胞吞被機體攝取，利用溶酶體的酸性還原環(huán)境，促使鐵從復(fù)合物中解離出來，鐵與鐵蛋白結(jié)合暫時存儲在巨噬細(xì)胞內(nèi)，形成儲存鐵。當(dāng)機體需要鐵時，這些儲存鐵以二價鐵的形式，通過膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到巨噬細(xì)胞外，氧化為三價鐵，并與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成結(jié)合鐵轉(zhuǎn)運至骨髓或肝臟，發(fā)揮作用。若藥物鐵不穩(wěn)定，被巨噬細(xì)胞攝取前則會在血清中釋放出游離鐵。
  因此，在注射鐵劑后，血清內(nèi)可以檢測到藥物鐵、結(jié)合鐵和游離鐵三種鐵的存在形式。三種形式的鐵量加起來被稱為總鐵。
  由于鐵復(fù)合物在人體內(nèi)存在解離過程，因此靜脈鐵劑屬于復(fù)雜注射劑，在進(jìn)行仿制藥開發(fā)時需要進(jìn)行BE研究。
  （1）分析測試要求：不同國家和地區(qū)有所差異。以蔗糖鐵注射液為例，F(xiàn)DA認(rèn)為原型藥物是體現(xiàn)制劑差異最敏感的成分，因此首選是測定血清中藥物鐵的濃度。只有當(dāng)藥物鐵濃度無法被直接測定時，可以通過總鐵減去結(jié)合鐵的方式估算藥物鐵濃度。EMA則要求血清中的總鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵分別生物等效。
  （2）受試者入組要求：由于二代鐵單次輸注鐵量較小，所以蔗糖鐵等二代靜脈鐵劑可以納入健康受試者進(jìn)行試驗。而三代鐵單次輸注量大，健康人使用風(fēng)險高，因此需要納入缺鐵性貧血患者進(jìn)行試驗。總體而言，三代鐵劑BE難度大于二代鐵劑。
  二 靜脈鐵劑BE難點
  1.臨床操作難度大
  靜脈鐵劑一般以緩慢注射的方式經(jīng)靜脈給藥，輸注時間在5-10分鐘。注射劑在體內(nèi)呈零級吸收，因此靜脈鐵劑達(dá)峰時間一般在10-15分鐘。輸注速度會顯著影響到鐵劑在體內(nèi)的吸收和分布速度，導(dǎo)致BE不等效。在BE試驗過程中，如何控制輸注藥量和輸注速度的一致性是BE等效的關(guān)鍵難點。
  2.分析檢測難度大
  靜脈輸注鐵劑后，人血清內(nèi)存在藥物鐵、結(jié)合鐵、游離鐵等多種形式，如何將幾種形式的鐵從基質(zhì)中分離并準(zhǔn)確測定，是分析測試階段的關(guān)鍵問題。另外，鐵元素在自然界中普遍存在，因此試驗耗材、儀器管道的基質(zhì)效應(yīng)也會影響試驗結(jié)果。
  3.安全性風(fēng)險高
  靜脈鐵劑存在較強的免疫原性，可能引起具有潛在致命風(fēng)險的過敏反應(yīng)或過敏樣反應(yīng)。本品輸注速度過快時可能引發(fā)嚴(yán)重的低血壓甚至休克。因此在受試者篩選階段，需辨別合適的受試者人群入組，將風(fēng)險前置并消除。
  4.受試者入組難度大
  三代靜脈鐵劑需入組缺鐵性貧血患者，相比健康受試者而言更難入組，難以一批次完成試驗。
  三 晶易靜脈鐵劑BE優(yōu)勢
  截至目前，晶易醫(yī)藥完成了蔗糖鐵注射液、羧基麥芽糖鐵注射液等多個靜脈鐵劑BE項目，已掌握靜脈鐵劑BE試驗的關(guān)鍵要點，制定了完善的缺鐵性貧血患者招募策略、患者管理、輸注給藥、受試者AE風(fēng)險控制等一系列SOP，且具有科學(xué)完整的分析方法，可大大降低非制劑因素帶來的BE風(fēng)險。